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- W991546477 abstract "Evidencias recentes implicam a inducao da NO-sintase induzivel (iNOS) no desenvolvimento de resistencia a insulina associada a obesidade e endotoxemia. A inducaoda iNOS esta associada ao aumento da producao de NO, que vem se mostrando um importante sinalizador intra-celular, modificando a funcao proteica por diversos mecanismos, incluindo Nitrosilacao, Nitracao e S-nitrosacao. A S-nitrosacao ocorre pela adicao de um grupamento NO ao radical tiol (S-H) de um residuo de cisteina, formando um nitrosotiol (S-NO). Neste estudo, investigamos se drogas doadoras de NO, Nitrosogluatationa (GSNO) ou Nitrosocisteina (CISNO), e a propria inducao da iNOS seriam capazes de provocar S-nitrosacao e com isso modificar a funcao de proteinas envolvidas na via de sinalizacao insulinica. A insulina inicia suas acoes intra-celulares apos a ligacao a subunidade β, do seu receptor transmembrana, o que provoca mudanca conformacional e consequente auto-fosforilacao da subunidade β,o que ativa sua capacidade tirosina-quinase. Ocorre, entao, associacao e fosforilacao do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1), que uma vez fosforilado, se associa e ativa a fosfatidil inositol 3 quinase (PI 3 quinase), passo fundamental para a ativacao da Akt, serina-quinase que modula tanto acoes metabolicas quanto de crescimento desencadeadas pela insulina. Neste estudo demonstramos que tanto GSNO quanto CISNO foram capazes de provocar resistencia a insulina, tanto em musculo isolado, quanto em animais intactos. Esta resistencia foi associada a menor sinalizacao de insulina pela via IR?/IRS-1/Akt. Apos o tratamento com GSNO ou CISNO de musculo isolado ou de animais intactos, observamos S-nitrosacao da subunidade β, do receptor de insuilna, o que provocou menor auto-fosforilacao e menor atividade tirosina-quinase apos estimulo com insulina. Observamos tambem S-nitrosacao do IRS-1, e apos o tratamento cronico com droga doadora, os niveis teciduais desta proteina estavam diminuidos. A Akt tambem foi alvo de S-nitrosacao, que aconteceu em paralelo com a perda de sua capacidade serina-quinase, tanto basal , quanto estimulada por insulina. Observamos inducao da iNOS em tres modelos de resistencia a insulina, na obesidade induzida por dieta hiperlipidica, no camundongo diabetico ob/ob e na endotoxemia induzida pela infusao de LPS. Nestes tres modelos, a sinalizacao de insulina pela via IRβ/IRS-1/Akt estava diminuida, e os niveis de S-nitrosacao destas proteinas estava aumentado. Os niveis teciduais de IRS-1 tambem estavam diminuidos nos tres modelos. O bloqueio da inducao da iNOS por rosiglitazona no animal com obesidade induzida por dieta, ou por interferencia na transcricao da iNOS no camundongo ob/ob, ou pela anulacao do gene codificador da iNOS na endotoxemia induzida por LPS, diminuiu o desenvolvimento de resistencia a insulina nestes modelos, e impediu a S-nitrosacao destas proteinas. Portanto, a S-nitrosacao de proteinas envolvidas na transmissao do sinal de insulina e um novo mecanismo molecular de resistencia a insulina associado a inducao da iNOS.Abstract" @default.
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