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• W9966910 abstract "Raltegravir es el primer inhibidor de la integrasa del VIH-1 aprobado para su uso en pacientes infectados por el VIH. Sinembargo, como el resto de los inhibidores, la emergencia de mutaciones de resistencia limita su eficacia clinica. El entendimiento de la prevalencia diferencial del ratio de mutaciones dentro de la region codificadora de la integrasa en pacientes con tratamiento TARGA (Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad) pero sin inhibidores de la integrasa, podria ayudar a identificar si algunas mutaciones virales o polimorfismos naturales ocurren, y si la diversidad genetica del gen de la integrasa tiene implicaciones importantes en la respuesta clinica a los inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, el primer objetivo de esta tesis doctoral fue explorar la evolucion longitudinal de la region codificadora de la integrasa viral en pacientes que habia recibido, durante una media de 10 anos, terapia antirretroviral sin inhibidores de la integrasa. Un objetivo adicional, fue el estudio del efecto de los cambios genotipicos a la susceptibilidad al raltegravir y a la capacidad replicativa, en aquellas muestras que acumularon el mayor numero de substituciones aminoacidicas durante el periodo de estudio. Nuestros resultados mostraron que las integrasas virales, despues de una terapia antirretroviral prolongada, mantenian la sensibilidad genotipica y fenotipica al raltegravir. Ademas los cambios genotipicos a lo largo del tiempo, condujeron hacia una mejora de la capacidad replicativa de virus recombinantes para la integrasa viral, sugiriendo que el tratamiento antirretroviral prolongado no tiene coste biologico a nivel de capacidad replicativa del virus. Por lo tanto, nuestros datos apuntan que los tratamientos actuales no disminuyen la capacidad replicativa de la integrasa viral ni influyen la susceptibilidad al raltegravir. Hasta el momento, no existen estudios que evaluen la contribucion fenotipica de mutaciones fuera de la region codificadora de la integrasa en pacientes que fracasan a tratamientos que contenian raltegravir. Las mutaciones de resistencia en la integrasa podrian jugar un papel importante en los cambios fenotipicos, tales como la capacidad replicativa y la susceptibilidad farmacologica. El segundo objetivo de esta tesis, fue comparar las contribuciones epistaticas de la integrasa, la proteasa, la transcriptasa reversa y el resto del genoma del VIH-1 en el fitness viral y la susceptibilidad al raltegravir en pacientes con y sin mutaciones de resistencia en la integrasa viral pero que fracasaban al TARGA conteniendo inhibidores de la integrasa. Nuestros resultados sugirieron una ausencia de efectos epistaticos entre los genes del VIH-1 en relacion a la susceptibilidad farmacologica al raltegravir. Sinembargo, cambios genotipicos en la proteasa, la transcriptasa reversa y fuera de la polimerasa, compensaron la capacidad replicativa de virus que contenian mutaciones de resistencia en la integrasa viral. Por lo tanto, en pacientes que fracasaban a terapias que contenian inhibidores de la integrasa, la susceptibilidad al raltegravir estuvo esencialmente modulada por las mutaciones de resistencia dentro de la region codificadora de la integrasa, mientras que otros genes del VIH-1 estaban involucrados en la modulacion del fitness viral. En pacientes con TARGA que consiguen suprimir la carga viral, se ha detectado la existencia de una viremia residual con metodos ultrasensibles. Si esta viremia residual refleja una replicacion viral de bajo grado, o es el resultado de una produccion viral por parte de reservorios estables, no esta claro. Esta pregunta tiene serias implicaciones clinicas, porque si la viremia residual refleja una replicacion de bajo grado, entonces la intensificacion del TARGA podria ser util para prevenir una evolucion viral con el consecuente fracaso farmacologico. Los nuevos agentes farmacologicos, como los inhibidores de la integrasa, nos proporcionan nuevas herramientas con las que poder evaluar los reservorios virales que persisten en pacientes con TARGA. Raltegravir tiene un efecto unico sobre las formas de ADN viral, incrementando las formas episomales 2-LTRs cuando la replicacion es inhibida por el farmaco. El tercer objetivo de esta tesis fue evaluar si la intensificacion del TARGA con raltegravir era capaz de impactar los niveles de ADN viral y la activacion inmune. La intensificacion con raltegravir bloqueo la replicacion activa y la produccion de virus infecciosos en un 29 por ciento de los pacientes. Nuestro estudio tambien revelo la relacion efecto-causa entre la replicacion activa y la activacion inmune, sugiriendo que bajo un TARGA supresivo, la replicacion activa es una causa, en vez de una consecuencia, de la anormal activacion inmune. Por lo tanto, la intensificacion del TARGA perturba el reservorio viral con implicaciones importantes para las estrategias terapeuticas dirigidas a alcanzar la erradicacion viral." @default.
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